高麗人参の神経細胞への影響 2012-06-25
M.D. M.YOKOYAMA 2012-06-25
高麗人参はウコギ科ニンジン属の生薬であり、中医学および和漢薬として 広く用いられてきた。 収穫されたばかりの高麗人参を“fresh ginseng”、長期間保存し乾燥させたものを“white ginseng”、 さらに蒸し乾燥させたものを“red ginseng”という。
高麗人参の主な有効成分にサポニン配糖体に分類される ginsenoside（ジンセノサイド）があり、その種類は約30種類ほどが知られている。そして上記の3種類のginsengには、おのおの含まれるginsenosideが異なっている。
“fresh ginseng”と“white ginseng”にはmanloyl-ginsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rdおよびginnsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rg1,Rg2が含まれている。
一方、“red ginseng”には上記以外にginsenosides Rg3,Rg5,Rh1,Rh2も加えて含まれている。 [1] これらの物質は腸管内で微生物によって代謝される。例えば、ginsenosides Rb1,Rb2,Rcはヒト腸内バクテリアによって20-O-β-D glucopyransyl-20(S)-P (compound K)へと代謝され、その後腸管から吸収される。 [2,3]
高麗人参を経口摂取すると、compound Kやginsenosides Rg1,Rh1といった代謝物質が血中に確認され [4]、 これらの代謝物質が薬理活性を有していると考えられている。
高麗人参には以下のような薬理作用が報告されている。
１） 神経保護作用
高麗人参の神経保護作用はin vitro(試験管内や培養器内での組織)でもin vivo(ラット、ヒトなど実際の生体内)でも多くの報告がある。in vivoにおいてginsenosideの神経保護作用が報告されている。 Maffei Facinoらはラットにginsengの抽出液を投与する(10mg/mlの濃度で水に溶かし1.6g/kg/dayを1週間)と虚血性再灌流障害による細胞死を防ぐと報告している。[5] またLimらはginsenoside Rb1をラットの脳室内に投与すると、虚血による海馬ニューロン死を防ぐことが出来ると報告している[6]さらにred ginsengに含まれるginsenoside Rb3にはホモシステインに対する効果も報告されている。ホモシステインは必須アミノ酸の一種であるメチオニンの代謝過程で生成される物質である。ホモシステインは哺乳類の中枢神経系において重要な興奮物質であることがわかっているが、過度の蓄積はアテローム硬化や心筋梗塞といった心血管系に有害な影響を及ぼす。さらにNMDA受容体を活性化しミトコンドリアの機能不全やカスパーゼの活性化によるDNA損傷を起こすことがわかっている。 [7,8,9,10] Kimらはginsenoside Rb3を投与するとホモシステインによる海馬細胞死を減らすとの報告しているのだ。[11]
では、このような神経保護作用はどのような機序でもたらされるものなのか、その一端が明らかとなってきている。
in vitroにおいて、高麗人参は電位依存性 Ca2＋受容体やNMDA受容体など様々なイオンチャネルに対して作用することが確かめられている。
Kimらは、ginnsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rd,Re,Rf,Rg1,Rg2, Rg3,Rh1,Rh2のラット海馬ニューロンにおけるNMDA受容体に対する作用について調査している。その結果ginsenoside Rg3とともにginnsenosides Rb1,Rg1にもNMDA受容体の過活性を抑制できることがわかった。 [12]
一方、電位依存性 Ca2＋受容体に対する効果については以下のような報告がある。まずCa2＋は生体内において、収縮や可塑性、分泌、シナプス伝達をコントロールしている生体に必須の物質である。生体内における細胞質内Ca2＋は厳密にコントロールされている。それは細胞質内Ca2＋の過度の上昇は酸化ラジカルを発生させ、細胞に有害な様々な酵素の活性化の引き金となり細胞毒性を発揮するからである。例えば、脳卒中などの虚血下、あるいは過度のストレス下といった異常状態では細胞質内Ca2＋のホメオスタシスが障害され、細胞質内に過剰にCa2＋が流入するのである。Ginsenosideは神経細胞でCa2＋受容体を可逆的に阻害し、細胞質内Ca2＋のホメオスタシスに貢献していると考えられている。[13,14,15]
また、Kimらはラットの皮質神経細胞にてginsenosides Rg3やRb3は一酸化窒素の過剰産生やマロンジアルデヒド（malondialdehyde: MDA）の生成などによるグルタミン酸神経毒性を減弱させることを報告している。[16]
以上のように多くの研究により、高麗人参には神経保護作用があることが示され、その機序の解明も進みつつある。
２） 軸索再生
Tohdaらはginnsengのサポニン成分が腸管内バクテリアによって代謝された物質である20-O-beta-D-glucopyranosyl-20-protopanaxadiolを用い、この物質が変性ニューロ ンにおける軸索伸長作用を有し、記憶障害をを改善すると報告している。[17]
３） 神経突起の伸長
Wangらはginsenosides Rg1, Rb1の効果として、神経細胞分化中の細胞生存率を上昇させ、神経細胞突起の伸長を伸長させたと報告している。[18]
さらにRudakewichらはginsenosides Rg1, Rb1の神経栄養作用および神経保護作用について評価している。神経栄養作用として、神経細胞に神経成長因子およびginsenoside (Rg1もしくはRb1)存在下にて培養したところ、ginsenosides Rg1, Rb1を投与しなかった群に比べてginsenosides Rg1もしくはRb1を投与した群では有意な神経伸長が認められた。さらに、ginsenosides Rg1はアベタアミロイド存在下での細胞死に対して最も効果的であり、神経保護作用も有することが確かめられた。[19]
４） S神経伝達物質の放出促進
Xueらはginsenosides Rg1, Rb1による神経細胞での神経伝達物質の放出量が増加すると報告している。ginsenosides Rb1に関してはcAMP依存性プロテインキナーゼ経路を通して、シナプシン(軸索末端でシナプス小胞を結合させる繊維状リン蛋白)のリン酸化を調節し、神経伝達物質の放出を促進することがわかっている。[20]また、Baeらはginsenosides Rb1の代謝物質であるCompound Kがラットの海馬CA-3領域神経細胞における作用について調べたところ、前シナプスのCa2＋を放出し神経終末内のCa2＋濃度を増加させることで抑制性神経伝達物質であるGABAの放出を促進したと報告している。[21]
健常人に対して高麗人参400mg単回投与にて記憶力と注意力が改善したとの報告がある。[22]
[1] Kitagawa I, Yoshikawa M, Yoshihara M, Hayashi T, Taniyama T. 1983. Chemical studies of crude drugs (1). Constituents of Ginseng radix rubra. Yakugaku Zasshi. 1983 Jun;103(6):612-22.
[2] Akao T, Kida H, Kanaoka M, Hattori M, Kobashi K. 1998. Intestinal bacterial hydrolysis is required for the appearance of compound K in rat plasma after oral administration of ginsenoside Rb1 from Panax ginseng. J Pharm Pharmacol. 1998 Oct;50(10):1155-60.
[3] Bae EA, Choo MK, Park EK, Park SY, Shin HY, Kim DH. 2002 Metabolism of ginsenoside R(c) by human intestinal bacteria and its related antiallergic activity.Biol Pharm Bull. 2002 Jun;25(6):743-7.
[4] Tawab MA, Bahr U, Karas M, Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. 2003. Degradation of ginsenosides in humans after oral administration. Drug Metab Dispos. 2003 Aug;31(8):1065-71.
[5] Maffei Facino R, Carini M, Aldini G, Berti F, Rossoni G.1999. Panax ginseng administration in the rat prevents myocardial ischemia-reperfusion damage induced by hyperbaric oxygen: evidence for an antioxidant intervention. Planta Med. 1999 Oct;65(7):614-9.
[6] Lim JH, Wen TC, Matsuda S, Tanaka J, Maeda N, Peng H, Aburaya J, Ishihara K, Sakanaka M.1997. Protection of ischemic hippocampal neurons by ginsenoside Rb1, a main ingredient of ginseng root. Neurosci Res. 1997 Jul;28(3):191-200.
[7] Mewett KN, Oakes DJ, Olverman HJ, Smith DA, Watkins JC. 1983. Pharmacology of the excitatory actions of sulphonic and sulphinic amino acids. Adv Biochem Psychopharmacol. 1983;37:163-74.
[8] Pullan LM, Olney JW, Price MT, Compton RP, Hood WF, Michel J, Monahan JB. 1987. Excitatory amino acid receptor potency and subclass specificity of sulfur-containing amino acids. J Neurochem. 1987 Oct;49(4):1301-7.
[9] Ho PI, Ortiz D, Rogers E, Shea TB. 2002. Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage.J Neurosci Res. 2002 Dec 1;70(5):694-702.
[10] Kruman II, Culmsee C, Chan SL, Kruman Y, Guo Z, Penix L, Mattson MP.2000. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity.J Neurosci. 2000 Sep 15;20(18):6920-6.
[11] Kim JH, Cho SY,Lee JH, Jeong SM, Yoon IS, Lee BH, Lee JH, Pyo MK, Lee SM, Chung JM. 2007. Neuroprotective effects of ginsenoside Rg3 against homocysteinr-induced excitotoxicity in rat hippocampus.Brain Res 1136:190-199
[12] Kim S, Ahn K, Oh TH, Nah SY, Rhim H.2002. Inhibitory effect of ginsenosides on NMDA receptor-mediated signals in rat hippocampal neurons. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Aug 16;296(2):247-54.
[13] Nah SY, McCleskey EW.1994. Ginseng root extract inhibits calcium channels in rat sensory neurons through a similar path, but different receptor, as mu-type opioids.J Ethnopharmacol. 1994 Mar;42(1):45-51.
[14] Nah SY, Park HJ, McCleskey EW. 1995. A trace component of ginseng that inhibits Ca2+ channels through a pertussis toxin-sensitive G protein.Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Sep 12;92(19):8739-43.
[15] Lee JH, Jeong SM, Kim JH, Lee BH, Yoon IS, Lee JH, Choi SH, Lee SM, Park YS, Lee JH, Kim SS, Kim HC, Lee BY, Nah SY.2006. Effects of ginsenosides and their metabolites on voltage-dependent Ca(2+) channel subtypes.Mol Cells. 2006 Feb 28;21(1):52-62.
[16] Kim YC, Kim SR, Markelonis GJ, Oh TH.1998. Ginsenosides Rb1 and Rg3 protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration.J Neurosci Res. 1998 Aug 15;53(4):426-32. Erratum in: J Neurosci Res 1998 Oct 1;54(1):123.
[17] Tohda C, Hashimoto I, Kuboyama T, Komatsu K. 2006. Metabolite 1 of protopanaxadiol-type saponins, an axonal regenerative factor, stimulates teneurin-2 linked by PI3-kinase cascade. Neuropsychopharmacology. 2006 Jun;31(6):1158-64.
[18] Wang L, Kisaalita WS. 2011 Administration of BDNF/ginsenosides combination enhanced synaptic development in human neural stem cells. J Neurosci Methods. 2011 Jan 15;194(2):274-82. Epub 2010 Nov 19.
[19] Rudakewich M, Ba F, Benishin CG. 2001. Neurotrophic and neuroprotective actions of ginsenosides Rb(1) and Rg(1). Planta Med. 2001 Aug;67(6):533-7. [20] Xue JF, Liu ZJ, Hu JF, Chen H, Zhang JT, Chen NH. 2006. Ginsenoside Rb1 promotes neurotransmitter release by modulating phosphorylation of synapsins through a cAMP-dependent protein kinase pathway. Brain Res. 2006 Aug 23;1106(1):91-8. Epub 2006 Jul 11.
[21] Bae MY, Cho JH, Choi IS, Park HM, Lee MG, Kim DH, Jang IS. 2010. Compound K, a metabolite of ginsenosides, facilitates spontaneous GABA release onto CA3 pyramidal neurons. J Neurochem. 2010 Aug;114(4):1085-96. Epub 2010 May 26.
[22] Kennedy DO, Scholey AB, Wesnes KA. 2001. Dose dependent changes in cognitive performance and mood following acute administration of Ginseng to healthy young volunteers. Nutr Neurosci. 2001;4(4):295-310.
高麗人参の主な有効成分にサポニン配糖体に分類される ginsenoside（ジンセノサイド）があり、その種類は約30種類ほどが知られている。そして上記の3種類のginsengには、おのおの含まれるginsenosideが異なっている。
“fresh ginseng”と“white ginseng”にはmanloyl-ginsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rdおよびginnsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rg1,Rg2が含まれている。
一方、“red ginseng”には上記以外にginsenosides Rg3,Rg5,Rh1,Rh2も加えて含まれている。 [1] これらの物質は腸管内で微生物によって代謝される。例えば、ginsenosides Rb1,Rb2,Rcはヒト腸内バクテリアによって20-O-β-D glucopyransyl-20(S)-P (compound K)へと代謝され、その後腸管から吸収される。 [2,3]
高麗人参を経口摂取すると、compound Kやginsenosides Rg1,Rh1といった代謝物質が血中に確認され [4]、 これらの代謝物質が薬理活性を有していると考えられている。
高麗人参には以下のような薬理作用が報告されている。
１） 神経保護作用
高麗人参の神経保護作用はin vitro(試験管内や培養器内での組織)でもin vivo(ラット、ヒトなど実際の生体内)でも多くの報告がある。in vivoにおいてginsenosideの神経保護作用が報告されている。 Maffei Facinoらはラットにginsengの抽出液を投与する(10mg/mlの濃度で水に溶かし1.6g/kg/dayを1週間)と虚血性再灌流障害による細胞死を防ぐと報告している。[5] またLimらはginsenoside Rb1をラットの脳室内に投与すると、虚血による海馬ニューロン死を防ぐことが出来ると報告している[6]さらにred ginsengに含まれるginsenoside Rb3にはホモシステインに対する効果も報告されている。ホモシステインは必須アミノ酸の一種であるメチオニンの代謝過程で生成される物質である。ホモシステインは哺乳類の中枢神経系において重要な興奮物質であることがわかっているが、過度の蓄積はアテローム硬化や心筋梗塞といった心血管系に有害な影響を及ぼす。さらにNMDA受容体を活性化しミトコンドリアの機能不全やカスパーゼの活性化によるDNA損傷を起こすことがわかっている。 [7,8,9,10] Kimらはginsenoside Rb3を投与するとホモシステインによる海馬細胞死を減らすとの報告しているのだ。[11]
では、このような神経保護作用はどのような機序でもたらされるものなのか、その一端が明らかとなってきている。
in vitroにおいて、高麗人参は電位依存性 Ca2＋受容体やNMDA受容体など様々なイオンチャネルに対して作用することが確かめられている。
Kimらは、ginnsenosides Rb1,Rb2,Rc,Rd,Re,Rf,Rg1,Rg2, Rg3,Rh1,Rh2のラット海馬ニューロンにおけるNMDA受容体に対する作用について調査している。その結果ginsenoside Rg3とともにginnsenosides Rb1,Rg1にもNMDA受容体の過活性を抑制できることがわかった。 [12]
一方、電位依存性 Ca2＋受容体に対する効果については以下のような報告がある。まずCa2＋は生体内において、収縮や可塑性、分泌、シナプス伝達をコントロールしている生体に必須の物質である。生体内における細胞質内Ca2＋は厳密にコントロールされている。それは細胞質内Ca2＋の過度の上昇は酸化ラジカルを発生させ、細胞に有害な様々な酵素の活性化の引き金となり細胞毒性を発揮するからである。例えば、脳卒中などの虚血下、あるいは過度のストレス下といった異常状態では細胞質内Ca2＋のホメオスタシスが障害され、細胞質内に過剰にCa2＋が流入するのである。Ginsenosideは神経細胞でCa2＋受容体を可逆的に阻害し、細胞質内Ca2＋のホメオスタシスに貢献していると考えられている。[13,14,15]
また、Kimらはラットの皮質神経細胞にてginsenosides Rg3やRb3は一酸化窒素の過剰産生やマロンジアルデヒド（malondialdehyde: MDA）の生成などによるグルタミン酸神経毒性を減弱させることを報告している。[16]
以上のように多くの研究により、高麗人参には神経保護作用があることが示され、その機序の解明も進みつつある。
２） 軸索再生
Tohdaらはginnsengのサポニン成分が腸管内バクテリアによって代謝された物質である20-O-beta-D-glucopyranosyl-20-protopanaxadiolを用い、この物質が変性ニューロ ンにおける軸索伸長作用を有し、記憶障害をを改善すると報告している。[17]
３） 神経突起の伸長
Wangらはginsenosides Rg1, Rb1の効果として、神経細胞分化中の細胞生存率を上昇させ、神経細胞突起の伸長を伸長させたと報告している。[18]
さらにRudakewichらはginsenosides Rg1, Rb1の神経栄養作用および神経保護作用について評価している。神経栄養作用として、神経細胞に神経成長因子およびginsenoside (Rg1もしくはRb1)存在下にて培養したところ、ginsenosides Rg1, Rb1を投与しなかった群に比べてginsenosides Rg1もしくはRb1を投与した群では有意な神経伸長が認められた。さらに、ginsenosides Rg1はアベタアミロイド存在下での細胞死に対して最も効果的であり、神経保護作用も有することが確かめられた。[19]
４） S神経伝達物質の放出促進
Xueらはginsenosides Rg1, Rb1による神経細胞での神経伝達物質の放出量が増加すると報告している。ginsenosides Rb1に関してはcAMP依存性プロテインキナーゼ経路を通して、シナプシン(軸索末端でシナプス小胞を結合させる繊維状リン蛋白)のリン酸化を調節し、神経伝達物質の放出を促進することがわかっている。[20]また、Baeらはginsenosides Rb1の代謝物質であるCompound Kがラットの海馬CA-3領域神経細胞における作用について調べたところ、前シナプスのCa2＋を放出し神経終末内のCa2＋濃度を増加させることで抑制性神経伝達物質であるGABAの放出を促進したと報告している。[21]
健常人に対して高麗人参400mg単回投与にて記憶力と注意力が改善したとの報告がある。[22]
[1] Kitagawa I, Yoshikawa M, Yoshihara M, Hayashi T, Taniyama T. 1983. Chemical studies of crude drugs (1). Constituents of Ginseng radix rubra. Yakugaku Zasshi. 1983 Jun;103(6):612-22.
[2] Akao T, Kida H, Kanaoka M, Hattori M, Kobashi K. 1998. Intestinal bacterial hydrolysis is required for the appearance of compound K in rat plasma after oral administration of ginsenoside Rb1 from Panax ginseng. J Pharm Pharmacol. 1998 Oct;50(10):1155-60.
[3] Bae EA, Choo MK, Park EK, Park SY, Shin HY, Kim DH. 2002 Metabolism of ginsenoside R(c) by human intestinal bacteria and its related antiallergic activity.Biol Pharm Bull. 2002 Jun;25(6):743-7.
[4] Tawab MA, Bahr U, Karas M, Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. 2003. Degradation of ginsenosides in humans after oral administration. Drug Metab Dispos. 2003 Aug;31(8):1065-71.
[5] Maffei Facino R, Carini M, Aldini G, Berti F, Rossoni G.1999. Panax ginseng administration in the rat prevents myocardial ischemia-reperfusion damage induced by hyperbaric oxygen: evidence for an antioxidant intervention. Planta Med. 1999 Oct;65(7):614-9.
[6] Lim JH, Wen TC, Matsuda S, Tanaka J, Maeda N, Peng H, Aburaya J, Ishihara K, Sakanaka M.1997. Protection of ischemic hippocampal neurons by ginsenoside Rb1, a main ingredient of ginseng root. Neurosci Res. 1997 Jul;28(3):191-200.
[7] Mewett KN, Oakes DJ, Olverman HJ, Smith DA, Watkins JC. 1983. Pharmacology of the excitatory actions of sulphonic and sulphinic amino acids. Adv Biochem Psychopharmacol. 1983;37:163-74.
[8] Pullan LM, Olney JW, Price MT, Compton RP, Hood WF, Michel J, Monahan JB. 1987. Excitatory amino acid receptor potency and subclass specificity of sulfur-containing amino acids. J Neurochem. 1987 Oct;49(4):1301-7.
[9] Ho PI, Ortiz D, Rogers E, Shea TB. 2002. Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage.J Neurosci Res. 2002 Dec 1;70(5):694-702.
[10] Kruman II, Culmsee C, Chan SL, Kruman Y, Guo Z, Penix L, Mattson MP.2000. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity.J Neurosci. 2000 Sep 15;20(18):6920-6.
[11] Kim JH, Cho SY,Lee JH, Jeong SM, Yoon IS, Lee BH, Lee JH, Pyo MK, Lee SM, Chung JM. 2007. Neuroprotective effects of ginsenoside Rg3 against homocysteinr-induced excitotoxicity in rat hippocampus.Brain Res 1136:190-199
[12] Kim S, Ahn K, Oh TH, Nah SY, Rhim H.2002. Inhibitory effect of ginsenosides on NMDA receptor-mediated signals in rat hippocampal neurons. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Aug 16;296(2):247-54.
[13] Nah SY, McCleskey EW.1994. Ginseng root extract inhibits calcium channels in rat sensory neurons through a similar path, but different receptor, as mu-type opioids.J Ethnopharmacol. 1994 Mar;42(1):45-51.
[14] Nah SY, Park HJ, McCleskey EW. 1995. A trace component of ginseng that inhibits Ca2+ channels through a pertussis toxin-sensitive G protein.Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Sep 12;92(19):8739-43.
[15] Lee JH, Jeong SM, Kim JH, Lee BH, Yoon IS, Lee JH, Choi SH, Lee SM, Park YS, Lee JH, Kim SS, Kim HC, Lee BY, Nah SY.2006. Effects of ginsenosides and their metabolites on voltage-dependent Ca(2+) channel subtypes.Mol Cells. 2006 Feb 28;21(1):52-62.
[16] Kim YC, Kim SR, Markelonis GJ, Oh TH.1998. Ginsenosides Rb1 and Rg3 protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration.J Neurosci Res. 1998 Aug 15;53(4):426-32. Erratum in: J Neurosci Res 1998 Oct 1;54(1):123.
[17] Tohda C, Hashimoto I, Kuboyama T, Komatsu K. 2006. Metabolite 1 of protopanaxadiol-type saponins, an axonal regenerative factor, stimulates teneurin-2 linked by PI3-kinase cascade. Neuropsychopharmacology. 2006 Jun;31(6):1158-64.
[18] Wang L, Kisaalita WS. 2011 Administration of BDNF/ginsenosides combination enhanced synaptic development in human neural stem cells. J Neurosci Methods. 2011 Jan 15;194(2):274-82. Epub 2010 Nov 19.
[19] Rudakewich M, Ba F, Benishin CG. 2001. Neurotrophic and neuroprotective actions of ginsenosides Rb(1) and Rg(1). Planta Med. 2001 Aug;67(6):533-7. [20] Xue JF, Liu ZJ, Hu JF, Chen H, Zhang JT, Chen NH. 2006. Ginsenoside Rb1 promotes neurotransmitter release by modulating phosphorylation of synapsins through a cAMP-dependent protein kinase pathway. Brain Res. 2006 Aug 23;1106(1):91-8. Epub 2006 Jul 11.
[21] Bae MY, Cho JH, Choi IS, Park HM, Lee MG, Kim DH, Jang IS. 2010. Compound K, a metabolite of ginsenosides, facilitates spontaneous GABA release onto CA3 pyramidal neurons. J Neurochem. 2010 Aug;114(4):1085-96. Epub 2010 May 26.
[22] Kennedy DO, Scholey AB, Wesnes KA. 2001. Dose dependent changes in cognitive performance and mood following acute administration of Ginseng to healthy young volunteers. Nutr Neurosci. 2001;4(4):295-310.
